Einleitung
Bald nach dem Auftreten der ersten Covid-19-Fälle wurde von Krankeitsverläufen berichtet, bei denen es zu anhaltenden Symptomen kam - nach Abklingen der Akutinfektion. Diese anhaltenden und sehr unterschiedlichen Beschwerden (Art, Dauer, Intensität) wurden bald unter dem Begriff long-Covid zusammengefasst. Zu den prominenteren Beschwerden gehören Erschöpfung (Fatigue), Kurzatmigkeit, allgemein geringe Belastbarkeit, Kopfschmerzen, Fieber, übermäßige Zustadsverschlechterung nach Anstrengung (POTS)und vieles mehr.
Im Verlauf der Zeit wurde weiter unterschieden zwischen long-Covid und post-Covid. Letzterer Begriff wird für Beschwerden verwendet, die länger als 3 Monate andauern. Letztlich ist die begriffliohe Abgrenzung nicht ganz einheitlich und (aus naturwissenschaftlicher Perspektive) vielleicht auch gar nicht so wichtig.

Forschungsprobleme
Mittlerweile wurde schon viel zu long Covid geforscht. Es gibt auch viele Erkenntnisse. Im therapeutischen, handlungsempfehlenden Bereich aber leider aber nur wenige Studien, die der üblichen evidenzbasierten Forschung entsprechen. Das liegt jedoch nicht daran, dass das alles unprofessionell oder unseriös wäre, sondern hauptsächlich daran, dass weder mit etablierten Modellen noch mit objektiv eindeutig messbaren Kriterien gearbeit wird, und dass es hier keiner typichen Doppelblindstudien gibt. Die therapetischen Erkenntnisse basieren daher alle nur auf anekdotischen und/oder subjektiven Werten.
Im Bereich der Grundlagenforschung sieht es prinzipiell besser aus, aber auch hier gibt es reichlich und kontroverse Diskussion um die validen Parameter. Nach wie vor ist herrscht keine generelle Einigkeit, was long Covid überhaupt ist, was Ursachen (außer der Initialursache: Infektion mit SARS-CoV2) und Wirkungen sind, was Korrelationen und Koinzidenzien?

Kurzüberblick der bisherien Forschungserkenntnisse

Dennoch ergibt sich mittlerweile ein recht umfangreiches Bild zu den Abläufen der Krankheit. Auch die (teilweise) Zusammenführung mit ME/CFS hat das Bild insgesamt erweitert und die Forschung weiter gebracht. Das Krankheitsbild ist jedoch sehr komplex und kann gewiss nicht nur auf einen Faktor zurückgeführt werden. Daher gibt es noch immer nicht die eine Ursache, die eine Diagnose, die eine Therapie.
Als gesichert kann mittlerweile angesehen werden, dass die Immunreaktion bei long-Covid gestört ist und es zu Gerinnungsstörungen des Blutes kommt.
Im Folgenden wird hier vor allem auf den Aspekt der Gerinnungsstörungen eingegangen (insbesondere sei hier auch auf weitere Wechselwirkungen mit dem Immunsystem verwiesen).
Bei der Akuterkrankung von Covid-19 tritt eine vermehrte Thrombosenbildung auf. Diese sind auch eng mit den schweren Krankeitsverläfen verknüpft (z.B. Lungenembolie). Gerinnsel wurden aber auch bei Patienten gefunden, bei denen die Akuterkrankung abgeklungen war. Die Gerinnsel sind überwiegend klein (typisch 1µm-200 µm) weisen zum Teil geänderte, stabilere Raumstrukturen auf, haben eine entzündungsfördernde Wirkung und fördern die Bildung von Autoantikörpern. Die zentrale Rolle spielt dabei das Spikeprotein von SARS-CoV2. Dieses ist primär für die initiale Thrombenbildung im Zusammenhamg einer Coronainfektion verantwortlich. Die Thromben können eine starke Immunantwort auslösen, welche ihrerseits zur weiteren Bildung von Mikrogerinnseln beiträgt; es liegt eine positive Rückkoppelung vor.
long-Covid/post-Covid scheint grundsätzlich in mindstens zwei Manifestationen vorzukommen (die aber über das Spikeprotein wiederum zusammenhängen): Als unmittelbare Folge der direkten (schwereren) Covid-19 Krankheitsverläufe (v.a. Schädigungen der Lunge und/oder witerer Organe) oder als eine durch Mikrogerinnsel verursachte Gefäßerkrankung mit weitreichenden Entzüdungsreaktionen (häufig nach milden Verläufen). Das besondere Augenmerk dieser Seite liegt auf der Beziehung von Mikrogerinnseln, Autoantikörpern und Covid-19.

Grundlagenforschung
In den letzten Monaten wurden einige vielversprechende und interessante Ergebnisse veröffentlicht. Aus meiner Sicht am interessantesten sind die Erkenntnisse von Etheresia Pretorius, Lize Grobbelaar, Douglas Kell (et al.) von der Universtät Stellenbosch, Südafrika. Die Forschungsgruppe fokussiert sich auf die Covid-19 induzierten Gerinnungsstörungen. Hierzu ist ein recht umfangreiches und die Zusammenhänge schlüssig und gut darstellendes Review-Paper erschienen (Kell, Laubscher und Pretorius, 2022). Pretorius et al. forschen vor allem an den Ursachen und Zusammenhägen der Erkrankung.

Therapieansätze
Der grundsätzliche Therapieansatz der sich aus den Ergebnissen von Pretorius et al. ableitet, ist einfach und konsequent. Die Gerinnsel müssen entfernt werden! Hier setzt auch mein Forschungsansatz zur Therapie an. Die Gerinnsel sollen dabei mit Enzymen in vivo aufgelöst werden.
Ein weiterer, mittlerweile einigermaßen populärer Ansatz, ist die extrakoporale Entfernung der Gerinnsel aus dem Blut. Dieser Ansatz wird u.a. von Beate Jäger aus Mühlheim/Ruhr verfolgt. Frau Jäger setzt dabei auf die H.E.L.P-Apherese, bei der Mikrogerinnsel aus dem Blut entfernt werden. Mittlerweile bieten einige Praxen/Kliniken diese Leistung an. Es gibt zahlreiche positive Berichte zu diesem Ansatz, eine Peer-Review-Studie ist hierzu noch nicht veröffentlicht. Die Wartezeiten auf einen Behandlungsplatz sind lang und die Kosten werden nicht übernommen. Diesen Ansatz stufe ich grundsätzlich als sehr vielversprechrend und vom generellen Ansatz als gut designt ein. Schwierig ist, dass hier venöses Blut entnommen und gereinigt wird. Es ist anzunehmen, dass die in den Kapillaren verfangenen Gerinnsel hiervon nicht erfasst werden, was den möglichen Therapieerfolg u. U. deutlich schmälern kann.
Ein weiterer sehr vielversprechender Ansatz und ebenso mittlerweile einigermaßen bekannt ist der Einsatz des Wirkstoffkandidaten BC007 der Firma Berlin Cures. BC007 ist ein Wirkstoff, der auf Autoantikörper wirkt und diese eliminiert. Erhöhte Autoantikörperwerte sind bei long-Covid-Patienten gefunden worden. Erste Untersuchungen wurden von Bettina Hohberger (Erlangen) durchgeführt und es zeigten sich - ähnlich wie der der H.E.L.P-Apherese - gute Ergebnisse. Auch zu diesem Ansatz sind noch keine Ergebnisse in wissenschaftlichen Fachzeitschriften publiziert. Berlin Cures bemüht sich um eine größere Studie, es scheint hier aber zu Verzögerungen zu kommen. Es ist grundsätzlich die Frage, ob die erhöhten Autoantikörperwerte unmittelbar durch die Virusinfektion oder indirekt über Immunreaktionen mit den Mikrogerinnseln hervorgerufen werden. Es deutet einiges darauf hin, dass die speziellen, vom Spikeprotein ausgelösten und besonders stabilen Mikrogerinnsel zur Erhöhung des Autoantikörperwertes beitragen.
Da ich von einem positiven Rückkoppelungseffekt bei der Bildung von Mikrogerinnseln und von Autoantikörpern ausgehe, sind beide Therapieansätze vielversprechend. Je nach Vorerkrankung (z.B. Autoimmunerkrankungen) und jeweiligem Gesundheitsstatus mögen sich die Effektvitäten der Ansäzte individuell unterscheiden, ggf. ist eine kombinierte Behandlung (Entfernung der Mikrogerinnsel und Entfernung der Autoantikörper) zielführend.
Es gibt auch den Ansatz, die Autoimmunantikörper mit einer Blutwäsche zu entfernen, auch dieser Ansatz erscheint vielversprechend.
Außer den beiden oben kurz skizzierten Ansätzen gibt noch weitere Therapieansätze, wie z.B. eine Sauerstoffüberdruckbehandlung. Mit den Erkenntnissen zu den Mikrogerinnseln, erachte ich diese Ansätze aber als eher weniger aussichtsreich um zu einer anhaltenden Besserung zu füren.

Einschätzung
Prinzipiell stellen sich meiner Sicht zur Zeit zwei Angriffspunkte zur aktiven Therapie von long-Covid als vielversprechend dar.
1. Entfernung der Mikrogerinnsel
2. Entfernung/Neutralisation von Autoantikörpern.
Wahrscheinlich hängt es von dem individuellen Verlauf und Prädispositionen ab, welcher Ansatz im Einzelfall der effektivere ist, beide Ansätze hängen auch zusammen.

Mikrogerinnsel können grundsätzlich auf drei Arten entfernt werden:
- durch Herausfiltern(1A)
- Unterbindung der Gerinnselneubildung (1B)
- Auflösen (1C).

1a: Das Herausfiltern stellt das zu Grunde liegende Prinzip beim Einsatz der Apherese dar. Dieser Ansatz ist sehr straight forward, allerdings ist das kapillare Blut (mindestens teilweise) mit dieser Methode schwierig zu erreichen). Diese Therapie benötigt einen mittleren technischen und finanziellen Aufwand.

1B. Ein Verhindern der Bildung neuer Gerinnsel wird von Pretorius et al. durch länger anhaltende Gabe von bekannten gerinnungshemmenden Mitteln (Acetylsalicylsäre, Clopidogrel, Apixaban) vorgeschlagen. Diese Therapie setzt auf den (langsamen) natürlichen Abbau der Mikrogerinnsel, während die kontinuierliche, gleichzeitige Neubildung von Mikrogerinnseln durch die Medikamente unterbunden wird. Die Behandlung dauert und muss überwacht werden, da auftretende (innere) Blutungen während der Therapie gefährlich sein können.

1C: Bei meinem Forschungsansatz steht die Auflösung der Gerinnsel durch Gabe von lysierenden Enzymen im Vordergrund. Die Wirkgeschwindigkeit des Enzymes ist nicht besonders schnell und benötigt eine Inkubationszeit von einigen Tagen.

Eine Kombination aus 1B (kürzer und geringer dosiert) und 1C, bzw 1A und 1B und/oder 1C ist denkbar und könnte sich positiv verstärken.
Positive Fälle für die Ansätze 1A und 1B wurden exemplarisch bereits gezeigt. Für Ansatz 1C konnten bisher nur wenige Vorversuche durchgeführt werden. Ich vermute aber, dass dieser Ansatz eine positive Wirkung hat. Gleichwohl muss zum gegenwärtigen Stand auch damit gerechnet werden, dass sich kein positiver Effekt zeigt.

--


Literatur
Grobbelaar, Lize M., et al. "SARS-CoV-2 spike protein S1 induces fibrin (ogen) resistant to fibrinolysis: implications for microclot formation in COVID-19." Bioscience reports 41.8 (2021).

Kell, Douglas B., Gert Jacobus Laubscher, and Etheresia Pretorius. "A central role for amyloid fibrin microclots in long COVID/PASC: origins and therapeutic implications." Biochemical Journal 479.4 (2022): 537-559.

Pretorius, Etheresia, et al. "Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin." Cardiovascular diabetology 20.1 (2021): 1-18.